Enképhalinomimétiques

Les enképhalinomimétiques peuvent être classés selon leur mécanisme d'action direct ou indirect. La plupart d'entre eux, notamment la morphine, stimulent directement les récepteurs enképhalinergiques. L'acétorphan agit indirectement en augmentant la concentration des enképhalines endogènes au niveau du tube digestif, mais son effet est seulement périphérique car il ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.

Les enképhalinomimétiques directs devraient être classés en fonction de leur effet prédominant sur les divers types de récepteurs, mais les données de la littérature sont trop complexes ou trop imprécises pour qu'on puisse le faire correctement.

La prédominance de l'effet central ou périphérique d'un enképhalinomimétique provient de la facilité avec laquelle il pénètre dans le cerveau et aussi de son mode d'administration.

Les agonistes faibles, c'est-à-dire ceux qui ont une bonne affinité pour les récepteurs enképhalinergiques mais un faible pouvoir activateur, se comportent en présence d'agonistes plus puissants comme des antagonistes : c'est le cas de la pentazocine et surtout de la nalorphine vis-à-vis de la morphine.

Morphine

Le principal enképhalinomimétique est la morphine. Elle a été à l'origine de la découverte des récepteurs enképhalinergiques et des enképhalines, et non l'inverse. Elle est extraite de l'opium qui est obtenu par incision des capsules du pavot, Papaver somniferum.

La morphine est le métabolite actif de plusieurs substances : codéine, codéthyline ou éthylmorphine, pholcodine, héroïne...

A dose thérapeutique, environ 10 mg par injection intraveineuse ou intramusculaire, la morphine a, outre son effet analgésique, de nombreux effets.

Effet analgésique

L'analgésie est le principal effet de la morphine qui calme la plupart des syndromes douloureux.

1. Elle augmente le seuil de perception de la douleur :

   La sensibilité aux stimuli nociceptifs (électriques, chimiques, mécaniques) est diminuée d'une manière spécifique. Il y a diminution des perceptions douloureuses sans modification des autres perceptions : vision, audition, toucher.

2. Elle modifie la perception douloureuse :

   Pour certains malades, la douleur est toujours présente, mais la morphine entraîne un certain détachement vis-à-vis d'elle.

3. Elle diminue les réactions à la douleur :
   • objectivables : cris, gémissements
   • subjectives : appréhension, interprétation.
4. L'action analgésique de la morphine après administration parentérale systémique dure de 4 à 6 heures et résulte de son action à plusieurs niveaux : cérébral, médullaire, périphérique Cette action périphérique est facile à mettre en évidence : la morphine administrée localement par voie intra-articulaire, dans le genou par exemple, entraîne une analgésie localisée.

Effet comportemental

L'administration de morphine à dose thérapeutique entraîne, chez un malade qui souffre intensément, une diminution ou une disparition de la douleur, une somnolence avec une certaine euphorie, une impression de bien-être, une indifférence aux ennuis.

Chez un sujet normal, non dépendant et qui ne souffre pas, ses effets sont plutôt désagréables : il y a dysphorie avec anxiété, nausées, vomissements.

Effet sur la respiration

La morphine déprime la respiration : même à faible dose, elle en diminue le rythme et l'amplitude. Cette dépression respiratoire s'établit parallèlement à l'effet analgésique et apparaît en cinq minutes ou une heure selon son mode d'administration. Elle s'explique par une diminution de la sensibilité des centres respiratoires au CO2. C'est l'abaissement de la concentration d'oxygène qui devient le principal stimulant et, dans ces conditions, l'oxygénothérapie peut favoriser l'apparition d'apnées. Il découle de cet effet dépresseur sur la respiration une application, l'utilisation des dérivés de la morphine, codéine surtout, comme antitussifs, et une contre-indication, son utilisation en cas d'insuffisance respiratoire.

Effet oculaire

La morphine provoque un myosis qui persiste même à l'obscurité. Au cours d'intoxication à la morphine et chez les morphinomanes, les pupilles sont punctiformes. Le myosis est la conséquence de la stimulation des récepteurs k, il est antagonisé par l'atropine.

Effet sur l'appareil cardiovasculaire

A dose thérapeutique, la morphine a peu d'effets sur l'appareil circulatoire chez le malade couché. Chez un sujet debout, une vasodilatation, peut-être liée à une libération d'histamine, peut donner une hypotension orthostatique.

Effet sur l'appareil digestif

Schématiquement, par ses effets sur les récepteurs centraux et périphériques, la morphine diminue le péristaltisme digestif (gastrique et intestinal) et la sécrétion hydrique, ce qui entraîne une constipation.

Il existe des dérivés morphiniques de synthèse à propriété antidiarrhéique : le diphénoxylate, le lopéramide.

La morphine a un effet spasmogène sur les voies biliaires (sphincter d'Oddi), les uretères et la vessie. Si on l'utilise comme antalgique dans le traitement des coliques, il faut lui associer un antispasmodique.

Les nausées et les vomissements induits par la morphine sont dus à la stimulation de la «chemoreceptor trigger zone», CTZ, et non à l'effet spasmogène direct.

Effets hormonaux (neuro-endocriniens)

Les effets hormonaux de la morphine sont essentiellement hypothalamo-hypophysaires : diminution de la sécrétion de LH, FSH, ACTH et augmentation de la sécrétion de prolactine par réduction de l'action de la dopamine.

Tolérance et dépendance

1. Tolérance

   La tolérance à la morphine se traduit par une diminution de ses effets lors des administrations répétées. Cette tolérance dont l'importance a peut-être été exagérée, peut être dissociée, l'effet analgésique s'atténuant plus rapidement que le myosis et la constipation. Les antagonistes NMDA et les inhibiteurs de la synthèse de NO réduiraient la tolérance à la morphine.

2. Dépendance

   Il existe une dépendance à la fois psychique et physique à la morphine qui se développe rapidement. Elle semble provenir d'une activation du système dopaminergique qui est étroitement lié au système enképhalinergique. L'arrêt brutal de la morphine chez un morphinomane se traduit par un état de manque psychique et physique. Les symptômes apparaissent environ 8 à 12 heures après l'arrêt : anxiété, appréhension, lacrymation, rhinorrhée, toux, sueurs. On observe également : élévation de la température, insomnie, céphalées, mydriase, hypertension, nausées, hypersalivation et diarrhée.

   La dépendance se manifeste aussi chez le nouveau-né lorsque sa mère prenait de la morphine avant l'accouchement. Dans ce cas, à la naissance, on observe chez l'enfant hyperactivité, cris, tremblements, respiration accélérée, diarrhée, fièvre, traduisant l'état de manque.

   La clonidine, a2-stimulant présynaptique, atténue le syndrome de sevrage morphinique en inhibant la libération de catécholamines qui est augmentée en cas de dépendance.

Métabolisme

• Administration

  En cas de douleurs aiguës, la voie d'administration habituelle de la morphine est la voie parentérale à la dose de 10 mg, renouvelable.

  En cas de douleurs chroniques, la morphine peut s'administrer par voie buccale, bien que sa biodisponibilité soit faible, de l'ordre de 25%. Cette faible biodisponibilité provient d'une absorption incomplète et d'une métabolisation lors du premier passage hépatique; elle est compensée par une augmentation de la posologie.

• Demi-vie

  Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de 2 à 3 heures, ce qui correspond à une durée d'action de 4 à 5 heures.

• Biotransformation

  La morphine est métabolisée, essentiellement par conjugaison, en dérivés actifs comme la morphine-6-glucuronide, et en dérivés inactifs.

• Elimination

  Elle s'élimine dans l'urine sous forme inchangée et surtout sous forme de métabolites conjugués.

  Morphine

  MOSCONTIN* Cp 10, 30, 60, 100mg SKENAN* Gélules 10, 30, 60, 100 mg SEVREDOL* Cp 10 et 20 mg SOLUTÉ DE MORPHINE* Préparation magistrale MORPHINE INJECTABLE* 10 et 20 mg

Remarques

1) La codéine, dont la biodisponibilité après administration buccale est de l'ordre de 60%, est partiellement métabolisée en morphine, responsable de son activité pharmacologique. La codéine, seule ou associée à d'autres substances comme le paracétamol (EFFERALGAN-CODÉINE*) ou l'aspirine (COMPRALGYL*), est utilisée comme antalgique. Il existe un sirop de phosphate de codéine (CODENFAN*) destiné au traitement des douleurs chez l'enfant de plus d'un an. La codéine est également présente dans plusieurs antitussifs. La dihydrocodéine a des propriétés antalgiques voisines de celles de la codéine.

2) L'hydromorphone est une substance analgésique dont la structure et l'activité sont très proches de celles de la morphine.

Hydromorphone

SOPHIDONE* LP Gélules 4, 8, 16, et 24 mg

3) L'oxycodone, dont la structure chimique correspond à celle de la codéine dans laquelle un atome d'hydrogène serait remplacé par un groupe OH, possède une activité analgésique. En France, elle est commercialisée sous forme de suppositoires.

Oxycodone

EUBINE* Supp.

4) L'héroïne est le dérivé diacétylé de la morphine, utilisé non en thérapeutique mais par les toxicomanes car elle pénètre bien dans le cerveau où elle se transforme en morphine, responsable des effets.

5) Selon quelques publications, la morphine et la codéine pourraient être des produits endogènes chez l'animal.

Analgésiques morphiniques

Ce sont des dérivés de synthèse dont les propriétés pharmacologiques sont très proches de celles de la morphine.

Mépéridine ou péthidine et autres dérivés de la phénylpipéridine

La mépéridine a les effets suivants :

1. Analgésique :

   La morphine est environ 10 fois plus analgésique que la mépéridine, mais les ampoules de mépéridine sont dosées à 100 mg au lieu de 10 mg pour la morphine. Sa durée d'action par voie intramusculaire, d'environ 2 à 3 heures, est plus courte que celle de la morphine.

2. Sédatif euphorisant :

   La mépéridine serait plus sédative et plus euphorisante que la morphine.

3. Dépresseur respiratoire :

   A doses équi-analgésiques, la dépression respiratoire est égale ou inférieure à celle de la morphine.

4. Atropinique :

   En raison de son action atropinique, la mépéridine est moins spasmogène, entraîne moins de constipation que la morphine et donne un myosis moindre.

   Péthidine

   DOLOSAL* Inj 100 mg

Le fentanyl, l'alfentanil, le sufentanil et le rémifentanil sont, comme la mépéridine, des dérivés de la phénylpipéridine et sont des analgésiques extrêmement puissants.

Utilisés en anesthésie par voie injectable, systémique ou, pour certains d'entre eux, péridurale, leur action est immédiate, en quelques minutes, et de courte durée, environ 30 minutes. Ils ont, de plus, des effets cholinomimétiques, comme la bradycardie ou un abaissement de la pression artérielle, que l'on prévient par l'administration préalable d'atropine. La naloxone (voir plus loin) antagonise leurs effets.

Une présentation de fentanyl à libération prolongée sous forme de dispositifs transdermiques à renouveler toutes les 72 heures, permet de l'utiliser dans le traitement des douleurs chroniques, notamment celles des cancéreux. Ces dispositifs sont conçus pour libérer dans les conditions habituelles d'application une quantité déterminée de fentanyl par heure : soit 25, 50, 75 ou 100 mg.

L'administration transdermique ne dispense pas des précautions d'emploi ni du risque de dépression respiratoire. Même administré par voie transdermique, le fentanyl donne une constipation qui serait, cependant, peut-être moindre que celle que donne le traitement équivalent par la morphine. Le fentanyl peut, par ailleurs, être à l'origine de diverses manifestations neuropsychiatriques.

Dextromoramide, méthadone et propoxyphène

Le dextromoramide, la méthadone et le propoxyphène sont des dérivés de la diphénylpropylamine.

Dextromoramide

Le dextromoramide est un analgésique qui possède des propriétés semblables à celles de la morphine sur laquelle il n'a aucun avantage particulier. Aux effets indésirables de type morphinique, s'ajouterait la possibilité d'états d'indifférence ou d'excitation avec délire ainsi que d'hypertension intracrânienne.

Méthadone

La méthadone n'est pas utilisée en France comme analgésique mais uniquement comme substitut de la morphine chez les malades dépendants. Sa prescription et sa délivrance aux toxicomanes s'effectuent selon une procédure particulière mise en place dans un centre dit « Méthadone ».

Les effets de la méthadone sont semblables à ceux de la morphine, mais elle possède des caractéristiques pharmacocinétiques différentes :

• une très bonne efficacité par voie buccale, en raison d'une bonne biodisponibilité,
• une très longue durée d'action en raison de sa demi-vie plasmatique de 35 heures, de phénomènes de redistribution tissulaire et de métabolisation en produits actifs.

Cette longue durée d'action, avec des effets s'atténuant progressivement, diminue l'intensité du syndrome de sevrage qui existe cependant. La rifampicine, en accélérant le catabolisme de la méthadone (par induction enzymatique), favorise l'apparition du syndrome d'abstinence.

Dextropropoxyphène

Le dextropropoxyphène est également un dérivé de la diphénylpropylamine. Son activité analgésique, par effet morphinique, se rapproche de celle de la codéine. Il n'est pas classé parmi les stupéfiants, mais dans la Liste I. Ses effets indésirables sont des gastralgies, des nausées, de la constipation, de la somnolence. En cas de surdosage, on peut observer des hallucinations, des confusions, des convulsions, des troubles de la conscience, ainsi qu'une dépression respiratoire. L'antagoniste du propoxyphène est la naloxone.

Il existe une spécialité associant dextropropoxyphène et paracétamol qui est largement utilisée.

Tramadol

Le tramadol est un analgésique morphinique, actif par voie buccale, dont l'efficacité se rapproche de celle de la codéine et du propoxyphène. Il est transformé dans l'organisme en un métabolite actif, l'O-desméthyltramadol. Il agit sur les récepteurs opioïdes de type m et inhibe la recapture de noradrénaline et de sérotonine. Ses effets indésirables les plus fréquents sont les vertiges mais, en cas de surdosage, des manifestations pouvant correspondre à une stimulation sympathique, tachycardie, hypertension, sont possibles.

Analgésiques morphiniques à effets agonistes et antagonistes

Un certain nombre de substances synthétisées en vue de remplacer la morphine ont des propriétés analgésiques de type morphine mais peuvent antagoniser les effets de celle-ci lorsqu'elles sont administrées après elle. On peut classer dans ce groupe la pentazocine, la nalbuphine et la buprénorphine.

Pentazocine

Administrée à un malade non-morphinomane, la pentazocine a une action analgésique proche de celle de la morphine. Administrée à un morphinomane, elle peut favoriser l'apparition d'un syndrome d'abstinence en s'opposant aux effets de la morphine. Cet effet paradoxal s'expliquerait par le fait que la pentazocine a une grande affinité et une faible activité vis-à-vis des récepteurs morphiniques. Administrée seule, elle les stimule; administrée après la morphine, elle prend sa place sur les récepteurs sans avoir son efficacité. La dépendance à la pentazocine serait moindre que celle que donne la morphine; elle est cependant classée parmi les stupéfiants et ses avantages par rapport à la morphine ne sont pas évidents. Ses principaux effets secondaires sont la sédation, les vertiges, les vomissements et, à forte dose, la dépression respiratoire.

Nalbuphine

La nalbuphine est un analgésique majeur dont l'efficacité est proche de celle de la morphine. C'est un agoniste des récepteurs k. Elle antagonise certains effets de la morphine, peut être en raison de son effet inhibiteur des récepteurs m. Elle entraîne une dépression respiratoire dont l'antidote est la naloxone. Mais elle n'est pas spasmogène ni histamino-libératrice L'arrêt brutal de nalbuphine peut être suivi d'un syndrome de sevrage, moindre toutefois de celui de la morphine, ce qui explique qu'elle ne soit pas classée dans la liste des stupéfiants mais dans la liste I.

Buprénorphine.

La buprénorphine est un morphinomimétique dérivé de la thébaïne, ayant un effet analgésique majeur, équivalent à celui de la morphine, qui dure environ huit heures et qui est obtenu avec une dose environ trois fois plus faible que celle de morphine. Elle se fixe aux récepteurs m et k mais elle ne stimulerait que les récepteurs m.

Elle est utilisée comme analgésique (Temgésic*) et, à posologie plus élevée 0,4, 2 et 8 mg (Subutex*), en tant que médicament de substitution à la morphine chez les toxicomanes.

Elle entraîne moins de dépendance que la morphine, ce qui fait qu'elle n'est pas classée dans la liste des stupéfiants, mais sur la liste I. Sa durée maximum de prescription en tant qu'analgésique est de 28 jours.

Son arrêt brutal entraîne des manifestations moins intenses que celles qui suivent l'arrêt de morphine et sont plus tardives.

La buprénorphine peut donner une dépression respiratoire mal corrigée par l'administration de naloxone, sans doute en raison de sa grande affinité pour les récepteurs enképhalinergiques. Cette dépression respiratoire qui se manifeste surtout lors des premières prises et à posologie élevée, c'est-à-dire avec le Subutex, est majorée par la prise concomitante de benzodiazépines. Par ailleurs, la prise de buprénorphine par un morphinomane venant de prendre de la morphine ou de l'héroïne, ou encore de la méthadone, peut déclencher un syndrome de sevrage en raison du caractère agoniste-antagoniste de la buprénorphine.

Utilisation

Indications

La prescription d'un analgésique constitue un traitement symptomatique de la douleur. Chaque fois que c'est possible, un traitement étiologique, c'est-à-dire agissant sur la cause de la douleur, doit être envisagé, seul ou associé au traitement analgésique. Mais chaque fois qu'un malade présente des douleurs persistantes, la prescription d'un analgésique est de règle. Lorsqu'il s'agit d'un stupéfiant, sa prescription nécessitait un carnet à souches, remplacé maintenant par une ordonnance, et une prescription de durée limitée :

• 7 jours pour les formes injectables
• 14 jours pour les formes orales
• 28 jours pour certains produits.

Les principales indications des analgésiques de type morphinique sont les suivantes :

1. Douleurs aiguës
   • coliques hépatiques et néphrétiques, mais dans ce cas leur action spasmogène doit être évitée par l'administration d'un antispasmodique.
   • infarctus du myocarde.
   • dème aigu du poumon.

   En cas de syndrome abdominal très douloureux, il reste conseillé de faire le diagnostic de la cause avant d'administrer la morphine.

2. Douleurs chroniques

   Chez les cancéreux, lorsque les antalgiques de type paracétamol ne suffisent plus, on utilise le plus souvent la morphine elle-même. Elle est administrée par voie buccale, à posologie élevée pour compenser sa faible biodisponibilité (25%), à une fréquence suffisante pour éviter la réapparition des douleurs.

3. Douleurs per et postopératoires, dont celles des interventions obstétricales. Dans ce dernier cas, la morphine s'administre souvent par voie péridurale.
4. Traitement de la toxicomanie où la méthadone et la buprénorphine peuvent être utilisés comme substituts de la morphine et de l'héroïne.

Effets indésirables

Les analgésiques morphiniques présentent un certain nombre d'inconvénients :

• Dépression respiratoire, surtout chez l'insuffisant respiratoire.
• Dépendance conduisant à la toxicomanie. Mais le risque de dépendance ne doit pas priver les malades qui souffrent de l'efficacité des morphiniques, d'autant plus que l'apparition d'une dépendance en cas de traitement médical bien conduit est peu fréquente.
• Disparition, possible mais discutée, de signes abdominaux évocateurs du diagnostic d'une affection nécessitant une intervention chirurgicale.
• Effet «spasmogène» au niveau des voies biliaires, qui peut être évité par l'administration d'un antispasmodique.
• Constipation qui est l'effet indésirable le plus fréquent, surtout chez les personnes âgées.

Il est classique de contre-indiquer l'utilisation des morphiniques chez les malades traités par les IMAO, bien que les interactions entre les nouveaux morphiniques et les nouveaux IMAO ne soient pas très bien connues.

Une intoxication par un morphinique se manifeste par la triade : dépression respiratoire, pupilles punctiformes, troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.

Morphiniques antitussifs et antidiarrhéiques

Antitussifs

Un certain nombre de dérivés de la morphine sont utilisés comme antitussifs, dits opiacés, ce sont la codéine et la codéthyline ou éthylmorphine, le dextrométhorphane, la noscapine, la pholcodine.

Dans les spécialités pharmaceutiques, ces dérivés morphiniques sont souvent associés à diverses substances d'origine végétale, considérées comme antiseptiques pulmonaires.

Remarques

1) Il existait plusieurs antitussifs considérés comme non opiacés. La plupart d'entre eux ne sont plus commercialisés. Parmi ceux qui le sont, on peut citer le clobutinol ou SILOMAT*.

2) La toux peut être le symptôme d'une maladie dont il faut faire le diagnostic, ou bien le moyen d'assurer l'expectoration. Dans ces deux cas, son traitement est inutile et déconseillé. Seules les toux sèches, irritatives, méritent un traitement symptomatique.

Antidiarrhéiques

Les antidiarrhéiques morphiniques, en diminuant les sécrétions digestives et en ralentissant le transit, constituent un traitement symptomatique des diarrhées aiguës et chroniques. Ils ne dispensent pas d'un traitement étiologique éventuel : anti-infectieux, antifongique.

La poudre d'opium a été très utilisée sous le nom d'élixir parégorique.

Actuellement, la poudre d'opium est remplacée par des morphiniques de synthèse, dérivés de la phényl-pipéridine, qui sont le diphénoxylate et le lopéramide, à ne pas prescrire avant l'âge de deux ans. Le lopéramide peut être administré sous forme d'oxyde qui est progressivement transformé au cours de son transit digestif en lopéramide. L'oxyde de lopéramide est moins absorbé par le tube digestif que le lopéramide lui-même.

L'acétorphan, appelé maintenant racécadotril, en inhibant des enképhalinases augmente la concentration des enképhalines au niveau du tube digestif, mais pas au niveau du système nerveux car il ne pénètre guère dans le cerveau. Il est indiqué dans le traitement symptomatique des diarrhées.

Remarque

La trimébutine (DEBRIDAT*), utilisée dans le traitement des troubles fonctionnels intestinaux, a plusieurs propriétés, dont un effet agoniste sur les récepteurs enképhalinergiques périphériques.